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"Le centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme de Nancy, labellisé depuis 2006, accueille les patients porteurs de maladies métaboliques de la naissance à l’âge adultes. Le centre est intégré dans la filière G2M et participe de façon très active aux activités tutellaires (comité d’experts à la CNAMTS, commission d’alimentation, dépistage néonatal…). Une équipe multidisciplinaire pédiatrique associée à des collègues de médecine adulte (médecine interne, nutrition, gastroentérologie, hépatologie, neurologie, rhumatologie…) propose les démarches diagnostiques et thérapeutiques pour les centaines de maladies relevant de cette thématique médicale. Plus de 1600 patients, porteurs de plus de 230 maladies différentes, sont actuellement pris en charge au centre de référence. Le centre de référence a une activité de recherche en lien avec l’unité INSERM NGERE sur les thématiques des maladies des monocarbones, de la phénylcétonurie, des aciduries organiques, de la maladie de Menkes et participe à de multiples études multicentriques. Enfin, nous développons des nouveaux médicaments qui devraient être en essais cliniques en 2023." |
Coordonnateur Pr François Feillet |
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ConsultationsPrise de rendez-vous : 03 83 15 47 96 CHRU de Nancy Pathologies prises en chargeANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS AROMATIQUES DÉFICITS DU MÉTABOLIMSE DE LA TÉTRAHYDROBIOPTÉRINE ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA TYROSINE ALBINISME AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS AROMATIQUES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS A CHAÎNE RAMIFIÉE ET DU MÉTABOLISME DES ACIDES GRAS AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS RAMIFIÉS AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS SOUFRÉS ANOMALIES DU CYCLE DE L'URÉOGENÈSE ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA LYSINE ET DE L'HYDROXYLYSINE ANOMALIE DU MÉTABOLISME DE L'ORNITHINE ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA GLYCINE, DE LA SÉRINE, DE LA PROLINE ET DE LA GLUTAMINE AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS AUTRES ACIDURIES ORGANIQUES AUTRES ACIDURIES ORGANIQUES À FORME NEUROLOGIQUE ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES NEUROTRANSMETTEURS (à l'exclusion de: déficit du métabolisme de la DOPA (E 70.2)) AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES HYDRATES DE CARBONE ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA GLYCOLYSE ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU FRUCTOSE ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU GALACTOSE DÉFICIT DES ENZYMES INTESTINALES DU MÉTABOLISME DES SUCRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU PYRUVATE ET DE LA GLUCONÉOGENÈSE AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES HYDRATES DE CARBONE HYPERINSULINISMES ANOMALIES HÉRÉDITAIRES DU MÉTABOLISME DES POLYOLS ANOMALIES DU METABOLISME DES SPHINGOLIPIDES ET AUTRES ANOMALIES DU STOCKAGE DES LIPIDES AUTRES GANGLIOSIDOSES AUTRES SPHINGOLIPIDOSES LIPOFUSCINOSE À CÉROÏDES NEURONAUX (CLN) AUTRES ANOMALIES DU STOCKAGE DES LIPIDES MUCOPOLYSACHARIDOSES MUCOPOLYSACHARIDOSES DE TYPE II AUTRES MUCOPOLYSACHARIDOSES AUTRE MALADIE LYSOSOMALE OLIGOSACHARIDOSE DÉFAUTS DE DÉGRADATION DES GLYCOPROTÉINES DÉFICITS DE LA GLYCOSYLATION DES PROTÉINES DÉFICIT DE LA N-GLYCOSYLATION CDG II DÉFICIT DE LA O-GLYCOSYLATION ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES LIPOPROTÉINES ET AUTRES LIPIDÉMIES Hyperchylomicronémie et hypertriglycéridémie majeure DÉFICIT EN LIPOPROTÉINES DÉFICITS DE SYNTHÈSE DU CHOLESTÉROL ET DES ACIDES BILIAIRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES PURINES ET PYRIMIDINES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA PORPHYRINE ET DE LA BILIRUBINE PORPHYRIE CUTANEE TARDIVE AUTRES PORPHYRIES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA BILIRUBINE ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES MINÉRAUX ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU FER ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU ZINC ET DU MANGANÈSE ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU CLACIUM, DU PHOSPHORE ET DU MAGNÉSIUM DÉFICITS DE L'OXYDATION MITOCHONDRIALE DES ACIDES GRAS BÊTA-OXYDATION DES ACIDES GRAS À CHAÎNE LONGUE ACIDURIE GLUTARIQUE DE TYPE II BÊTA-OXYDATION DES ACIDES GRAS À CHAÎNE MOYENNE ET COURTE AUTRES DÉFICITS DE LA BÊTA-OXYDATION DÉFICITS DE LA CÉTOGÉNÈSE ET DE LA CÉTOLYSE DÉFICITS DE LA CÉTOLYSE DÉFICITS PÉROXYSOMAUX Ostéochondrodysplasie péroxysomale DÉFICITS ISOLÉS DÉFICITS DE LA CHAÎNE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE ANOMALIES DU GÉNOME MITOCHONDRIAL AUTRES MALADIES HÉRÉDITAIRES DU MÉTABOLISME DÉFICIT EN ALPHA-1-ANTITRYPSINE ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE VITAMINES Vitamine E Vitamine K Vitamine B 1 Vitamine B 2 Vitamine B 5 acide panthoténique Vitamine B 6 Vitamine B 8 Vitamine B 9 Vitamine B 12 DIVERS Méthémoglobinémies Déficit de synthèse des composants de la bile Triméthylaminurie Hypersensibilité aux anesthésiques Diverses encéphalopathies métaboliques ÉquipeMédecins : - Pr François Feillet (pédiatre) - Dr Sonia Dosda (interne pour la prise en charge des patients adultes) Assistantes sociales de pédiatrie : Equipe de diététiciennes : Neuropsychologue : Secrétaire : Equipe du Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire Nutrition et Métabolisme - Pr Jean-Louis Guéant Equipe adultes : - Pr Rosa-Maria Guéant-Rodriguez : dyslipidémies familiales RechercheLes projets de recherche du centre de référence sont multiples et sont réalisés au niveau fondamental, clinique et thérapeutique. Les principales thématiques de recherche sont la phénylcétonurie, le dépistage néonatal, les aciduries organiques, les anomalies du métabolisme des monocarbones et la maladie de Menkès. 1) D’un point de vue clinique - Nous avons réalisé un travail sur le ressenti parental de l’annonce du diagnostic après diagnostic néonatal, et ce travail a été la base d’un travail national sur le sujet qui fait l’objet d’une thèse en sciences humaines. - Nous avons développé plusieurs innovations thérapeutiques lors des 5 dernières années, avec en particulier la mise en évidence qu’il était possible de traiter les patients alcaptonuriques par de toutes petites doses de nitisinone, évitant ainsi aux patients de devoir prendre un régime hypoprotidique stricte comme cela est recommandé avec des doses plus élevées de ce médicament. - Nous avons mis en évidence l’intérêt d’un traitement par coenzyme Q10 dans le syndrome des vomissements cycliques de l’enfant, ce traitement est maintenant reconnu et obtenable en ATU sur le site de L’ANSM. Cette pathologie non rare est liée à une anomalie du fonctionnement énergétique ce qui explique l’efficacité de la prise en charge de ces patients par un traitement métabolique. - Nous avons pu décrire plusieurs nouvelles maladies (déficits en GTPBP3, en lanostérol synthase, en SLC13A5 et en SARS1 et nous avons pu décrire l’efficacité du traitement par L-Sérine dans cette maladie ultra-rare en collaboration avec des collègues Hollandais. Enfin, nous avons participé à plusieurs travaux collaboratifs en partageant les données de nos patients en vue de travaux sur des cohortes de patients métaboliques, en particulier dans le cadre des anomalies de la glycosylation des protéines. 2) La recherche fondamentale - Les anomalies du métabolisme des monocarbones. La principale thématique métabolique de l’unité concerne les anomalies du métabolisme de la vitamine B12 et du métabolisme des monocarbones. Nous avons réalisé de nombreuses études sur la physiopathologie des anomalies du métabolisme intracellulaire de la vitamine B12 qui ont fait l’objet de plusieurs thèses d’université. Les projets actuels à ce niveau concernent l’étude de l’interactome de la méthionine synthase et de la compartimentation de la synthèse de cette enzyme. En effet, la régulation épigénomique de l’expression génique peut être altérée par la diminution de la synthèse de la S-adénosylméthionine (SAM), le principal donneur de méthyle, malgré la présence de son précurseur, la méthionine, dans l’environnement cellulaire ou dans les aliments. Le rôle crucial de la méthionine synthase (MS) dans la synthèse de la SAM semble indiquer une utilisation préférentielle de la méthionine produite de novo, suggérant l’hypothèse d’une production locale des métabolites, la localisation nucléaire de la méthionine synthase et l’existence d’une interaction protéine-protéine. L’objectif global de ce projet est de comprendre pourquoi la régulation épigénomique de l’expression des gènes dépend de l’activité de la méthionine synthase en caractérisant la nature, le rôle et la localisation subcellulaire de l’interactome de la SEP en fonction de la disponibilité de la méthionine dans des fibroblastes de patients affectés par différentes maladies génétiques du métabolisme de la vitamine B12 et des cellules de transgéniques issues de modèle murins. Comprendre comment ces décisions métaboliques sont prises en fonction des besoins de la cellule et identifier les mécanismes impliqués dans la distribution des métabolites et des cofacteurs entre ces voies contribuera à une meilleure compréhension de l’étiologie des maladies associées aux dysfonctionnements du métabolisme de la cobalamine ou de la méthylation. Un autre aspect de la recherche fondamentale réalisée sur ce sujet concerne la possibilité de traiter les déficits de méthylation par un analogue de SIRT1. La diminution de l’activité SIRT1 déclenche un stress oxydatif, un stress endoplasmique du réticulum, des perturbations du transport nucléocytoplasmique de l’ARNm et des altérations épigénomiques. Ainsi, notre stratégie vise à augmenter l’activité SIRT1 afin de diminuer le stress cellulaire. Nos résultats préliminaires valident la pertinence de cette stratégie. En effet, nos résultats ont montré que l’activation pharmacologique de la SIRT1 a un effet bénéfique sur les déficiences cognitives associées à une altération du métabolisme de la vitamine B12 de nos modèles animaux. (Battaglia-Hsu et al, NucleicAcidsResearch, 2018, Ghemrawi et al, Metabolism, 2019). Des études récentes indiquent que la plupart des symptômes neurologiques présentés par les patients atteints de CblG et de CblC ne bénéficient pas d’un traitement conventionnel basé principalement sur des injections de vitamine B12. Ainsi, notre objectif principal est de développer une stratégie thérapeutique innovante pour les patients atteints de formes sévères des troubles héréditaires du métabolisme Cbl ou ayant une réponse limitée au traitement conventionnel. Ce projet de recherche translationnelle vise à identifier la combinaison la plus efficace d’un activateur SIRT1 et d’un composé antioxydant tel que la thiolactocobalamine pour un traitement innovant de ces patients. De nouvelles molécules antioxydantes issues du projet LUE Biomolecules 4.0 pourraient également être testées. Nous effectuerons un criblage cellulaire pour sélectionner les composés les plus efficaces pour inverser les mécanismes pathologiques susmentionnés en utilisant des fibroblastes de patients présentant des anomalies génétiques du métabolisme des monocarbones du centre de référence métabolique de Nancy et des autres grands centres partenaires. Les composés sélectionnés seront également testés dans une étude préclinique sur 3 modèles animaux originaux. De plus, nous avons pu décrire l’homocystéinylation très spécifique de nombreuses protéines qui pourraient être utilisées comme biomarqueur dans l’évaluation de nouveaux traitements. Un objectif secondaire est de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables des pathologies neurologiques associées aux altérations du métabolisme du Cbl afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. - L’étude du métabolisme énergétique dans les aciduries organiques (acidémies propionique et méthylmalonique). Les aciduries organiques sont de rares erreurs innées du métabolisme touchant la voie métabolique du propionate. Elles comprennent l’acidémie propionique (déficit en priopionyl-CoA-carboxylase) et l’acidémieméthylmalonique (déficit en méthylmalonyl-CoA-mutase). Ces maladies ont une physiopathologie multiple qui est due à la fois à une action toxique des métabolites qui s’accumulent, d’un syndrome de déprivation énergétique grave et d’un dysfonctionnement du cycle de l’urée conduisant à une hyperammoniémie parfois majeure. L’accumulation des substrats toxiques et le syndrome de privation d’énergie sont responsables de l’acidose métabolique et de l’insuffisance cardiaque et des troubles neurologiques potentiellement mortels dans les formes infantiles. Cependant, même en l’absence de décompensation ou dans les formes modérées ces patients vont présenter des atteintes cardiaques, neurologiques suggérant des mécanismes physiopathologiques complexes en lien avec une anomalie du métabolisme énergétique. Afin de caractériser ces mécanismes physiopathologiques, notre objectif est d’étudier les interconnexions entre la voie du propionate altéré, le cycle de l’urée et le cycle de Krebs. En effet, une dégradation défectueuse du propionate entraînera une diminution du succinate, et donc un défaut de substrat énergétique dans le cycle de Krebs (cataplérose). Ce déficit conduira également à l’accumulation de 3-OH-propionate qui conduira à la production de méthylcitrate par réaction avec l’oxaloacétate, un autre intermédiaire du cycle de Krebs. Ainsi, ces pathologies pourraient être associées à une consommation importante de métabolites du cycle de Krebs, induisant une cataplérose grave qui entraîne un déficit de synthèse du glutamate et de la glutamine qui ont des rôles multiples. De plus, cette cataplérose induit une altération du fonctionnement du cycle de l’urée, par le déficit en aspartate (normalement issue du métabolisme de l’oxaloacétate qui est dévié vers la synthèse du méthylcitrate), ou via la production défectueuse de glutamate et de glutamine. La déficience dans le fonctionnement du cycle de l’urée induit un manque de synthèse du fumarate, qui est également impliqué dans le cycle de Krebs. Toutes ces données soulèvent la question d’une altération globale du métabolisme énergétique dans ces pathologies, y compris des défauts héréditaires du métabolisme de la vitamine B12, qui pourraient contribuer à la présentation chronique de ces patients. L’analyse du cycle de Krebs et de la synthèse de l’ATP sera étudiée avec des fibroblastes de patients atteints de ces deux maladies et sur des modèles animaux. La supplémentation de ces différents modèles avec des intermédiaires du cycle de Krebs sera évaluée in vitro et in vivo. Ce projet pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement de ces maladies rares. De façon parallèle, ces connaissances sur l’état d’anaplérosecataplérose permettront de travailler sur le métabolisme énergétique des patients en réanimations (chocs) qui présentent des déficits du fonctionnement énergétique relevant du fonctionnement défaillant du cycle de Krebs (nous avons fait réalisé une thèse sur ce sujet, la connaissance des maladies métaboliques et de leur physiopathologies est une porte ouverte à la compréhension de maladies non génétiques et non rares mais dont les mécanismes physiopathologiques peuvent être semblables +++). - L’étude d’un traitement innovant de la maladie de Menkès . La maladie de Menkes est une maladie très rare causée par une mutation du gène ATPase 7A situé sur le chromosome X. L’ATPase 7A est un transporteur de cuivre intestinal, placentaire et cérébral et son absence provoque une carence en cuivre multisystémique et cérébrale. Cliniquement, les enfants présentent une encéphalopathie convulsive épileptique très sévère entraînant la mort dans les premières années de la vie. En effet, le cuivre est un métal qui fait partie de nombreuses cuproprotéines impliquées dans de nombreuses fonctions métaboliques et la carence en cuivre entraîne un déficit dans toutes ces activités biologiques. Actuellement, les traitements offerts pour cette maladie ne parviennent pas à traiter les lésions cérébrales parce qu’ils ne passent pas la barrière hémato-encéphalique (BHE). Notre projet vise à tester l’efficacité et l’innocuité d’une nouvelle thérapie basée sur l’administration d’un transporteur synthétique de cuivre (produit par l’équipe CITHEFOR de la faculté de Pharmacie de l’université de Nancy) capable de traverser la BHE dans un modèle murin de la maladie de Menkes (modèle ATP7A-Moblo). Cette étude comporte divers tests biochimiques, histopathologiques et neuro-comportementaux chez les animaux traités en les comparant à des animaux non traités. Nos résultats préliminaires montrent à la fois une tolérance parfaite des animaux à ce traitement et une nette amélioration de la survie et du comportement des animaux traités. Nous avons également montré la restauration des activités enzymatiques liées au cuivre, que ce soit au niveau du cerveau ou des organes périphériques. Nous poursuivrons ces travaux en étudiant l’efficacité et la toxicité de ce nouveau traitement sur un modèle de BHE in vitro (Laboratoire de la BHE de l’université d’Artois). Nous avons également établi des collaborations avec l’IPHC de Strasbourg (étude de la biodisponibilité du transp orteur de cuivre en utilisant du cuivre 64 et avec le laboratoire Monaris (Paris) pour l’étude de la caractérisation moléculaire du transporteur produit par l’équipe CITHEFOR. Les résultats préliminaires très prometteurs ont permis de débuter une phase de développement d’un médicament et une demande d’Orphan Drug Designation (ODD) est actuellement en cours auprès de l’agence européenne du médicament (EMA). Nous espérons pouvoir débuter les essais cliniques de phase 1/2 en 2023. Enfin nous avons prévu de compléter les études sur modèles murins par un traitement des femelles gestantes afin de voir s’il est possible d’éviter les atteintes anténatales liées à cette maladie très sévère. Une thèse d’université est en cours à l’unité INSERM sur ce projet. PublicationsPublications du centre de référence des maladies héréditaire dumétabolisme de Nancy 2017-2022 2. Wiedemann A, Lin C, Oussalah A, et al. [A long non-coding RNA regulates the activity of phenylalanine hydroxylase, the key enzyme of phenylketonuria]. Med Sci (Paris) 2022; 38(1): 12-4. 3. Pourie G, Gueant JL, Quadros EV. 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"Le centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme de Nancy, labellisé depuis 2006, accueille les patients porteurs de maladies métaboliques de la naissance à l’âge adultes. Le centre est intégré dans la filière G2M et participe de façon très active aux activités tutellaires (comité d’experts à la CNAMTS, commission d’alimentation, dépistage néonatal…). Une équipe multidisciplinaire pédiatrique associée à des collègues de médecine adulte (médecine interne, nutrition, gastroentérologie, hépatologie, neurologie, rhumatologie…) propose les démarches diagnostiques et thérapeutiques pour les centaines de maladies relevant de cette thématique médicale. Plus de 1600 patients, porteurs de plus de 230 maladies différentes, sont actuellement pris en charge au centre de référence. Le centre de référence a une activité de recherche en lien avec l’unité INSERM NGERE sur les thématiques des maladies des monocarbones, de la phénylcétonurie, des aciduries organiques, de la maladie de Menkes et participe à de multiples études multicentriques. Enfin, nous développons des nouveaux médicaments qui devraient être en essais cliniques en 2023." |
Coordonnateur Pr François Feillet |
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